Но особое место в истории города занимают события Великой Отечественной войны, когда Великие Луки стали ареной жесточайших сражений, невиданного героизма бойцов и офицеров при защите и освобождении этого древнего русского города.

Город обороняли части 22-й армии. К западу от города были отрыты окопы, сооружены дзоты, противотанковые рвы. Шла эвакуация оборудования, имущества предприятий и организаций.

Первый ожесточенный налет на город и станцию фашисты произвели 2 июля 1941 года. Он принес много жертв и разрушений.

В первых числах июля развернулось формирование отряда народного ополчения. В нем насчитывалось до 1200 человек.

Немецко-фашистские захватчики ценой огромных потерь сумели захватить город, но продержались в нем всего два дня. Были выбиты и отброшены от Великих Лук. Началась героическая 33-дневная оборона города.

Но слишком неравными были силы. Используя многократное превосходство в живой силе, танках, орудиях, фашисты сумели потеснить наши войска и вновь занять город.

За время оккупации фашистами в Великих Луках было уничтожено около 60 тысяч мирных жителей и советских военнопленных, угнано в рабство более 42 тысяч человек, городу был нанесен ущерб в 20 миллионов рублей.

Уже в ноябре 1941 года создают в городе подпольную организацию. Подпольная группа была также создана в городской типографии.

Активно действовали партизаны. В декабре 1941 года в Великолукском и соседних районах сражались 55 партизанских отрядов и 32 диверсионные группы.